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靶向PDE4的抗銀屑病候選新藥
發表日期: 2019-03-22
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  項目名稱:靶向PDE4的抗銀屑病候選新藥

  新藥類別:化藥1類

  研究階段:臨床前研究階段

  適應症:銀屑病

  合作方式:國內外權益轉讓/共同開發

  項目簡介:

  銀屑病是一种免疫介导的慢性复发性皮肤炎症,该疾病顽固难治且严重影响患者的生活质量及身心健康,是当今皮肤科领域拟解决的重要疾病之一。随着现代生活压力的增大,我国发病率逐年上升。目前虽已有部分药物用于銀屑病的对症治疗,但仍不能满足临床需求,迫切需要发现新靶点和研发新药物。4-型磷酸二酯酶PDE4主要表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等免疫与炎症相关细胞,在调节炎症过程中起着重要的作用,是治疗炎症性疾病包括銀屑病的有效药物靶点。目前临床应用或在研的PDE4抑制剂主要用于治疗銀屑病、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等炎症免疫性疾病。PDE4小分子抑制剂Apremilast在2014年被FDA批准为治疗斑块型銀屑病和銀屑病关节炎药物。本项目基于PDE4这一炎症性疾病的重要靶标开展创新药物研究,开发了结构新颖、低毒高效且具有自主知识产权的I类治疗銀屑病候选药物PDE4抑制剂DC591042,以满足国内外銀屑病患者的临床需求,具有重大的社会意义。

  前期我們通過對小檗堿衍生物化合物庫的篩選發現了一類全新結構的PDE4抑制劑,隨後通過系統的藥學、體內外藥理藥效、早期安全性評價、藥代動力學及外用制劑處方研究等確定了候選化合物DC591042。該化合物具有以下特點及優勢:

  1.基于天然産物結構優化而獲得的結構新穎的PDE4抑制劑,具有我國自主知識産權,其結構及用途已申請中國發明專利,PCT專利申請已提交;

  2.合成成本低廉、質量可控,具有良好的原料藥和制劑穩定性;

  3.靶向PDE4酶活抑制效應強,在分子及細胞水平的活性優于同靶點上市藥物Apremilast;

  4.DC591042外用制剂对咪喹莫特诱导的小鼠銀屑病模型具有良好的治疗效果,明显改善銀屑病样皮损症状;

  5.在炎症模型動物如Air-pouch急性炎症、LPS誘導的小鼠急性炎症、大鼠關節炎模型中具有較好的治療效果,提示其對多種炎症免疫性疾病的潛在應用價值;

  6.DC591042外用制劑處方及工藝研究已完成,能夠避免全身系統用藥造成的可能的不良反應;

  7.DC591042對hERG通道無明顯抑制作用,安全性較好。

  综上所述,DC591042是一个安全、有效、质量可控的高效PDE4抑制剂,有望成为具有我国自主知识产权的 1类治疗銀屑病创新药物。目前DC591042正在开展系统的临床前研究,计划于2020年申请临床试验报批。

  聯系方式:Email:kfchu@simm.ac.cn; 电话:021-50805902

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