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耿美玉團隊揭示中國原創阿爾茨海默病治療新藥GV-971的作用機理
發表日期: 2019-09-06
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編者按:2018年7月17日,中国本土研制的抗阿爾茨海默病(AD)原创新药GV-971临床3期成功揭盲,在国内外引起了强烈反响。去年10月25日,在巴塞罗那举行的第11届国际阿爾茨海默病临床试验大会上,GV-971第一发明人、中科院上海药物研究所耿美玉研究员代表上海绿谷制药有限公司及其科研团队和全国34家从事GV-971临床3期临床医院的研究者做了主旨发言,首次在全球披露GV-971临床3期数据,现场反响强烈,获得了与会顶尖国际专家的高度认可。从GV-971的发现到临床3期试验成功完成至今,整个历程22年,这期间整个研发团队进行了艰苦卓越的工作。业界普遍关心的一个核心问题是,GV-971临床成功其作用机理是什么?刚刚在Cell Research上在线发表的耿美玉研究团队的研究论文揭示了GV-971的作用机理,对发现AD治疗新方案具有重大的意义。国际著名专家、美国神经学协会现任主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授特别撰文highlight该文章。此外,熟悉相关工作的中国科学技术大学的朱书教授也应邀对该工作进行了点评,以飨读者!  

  上海藥物所耿美玉團隊與綠谷制藥研究院的科研人員

撰文 | 任行星

点评 | 朱书(中國科學技術大學)

  阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆,是一种神经退行性脑部疾病。1906年Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结,伴有神经元细胞退化,并且大脑皮层出现很多斑块,于是将这种神经系统疾病命名为“阿爾茨海默病”【1】。随着现代医学的发展,人们发现AD特征性病理变化:大脑β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成老年斑(Plaque),Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结(NFTs)以及神经元丢失,并伴随胶质细胞增生。然而,AD的发病机理以及治疗依然是世界难题。

  据《World Alzheimer Report 2018》统计,2018年全球有近5000万AD患者,到2050年预计将增加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗负担。目前,美国FDA批准的六种AD治疗药物(卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林)均为症状改善药物。这些药物既不能减轻AD的病理变化,也不能延缓疾病的病程进展。

  9月6日,中國科學院上海药物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥有限公司等研究團隊在Cell Research杂志上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研究论文,研究發現在AD的進程中,腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加,進而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖,並促進其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質細胞共同活化,導致AD相關神經炎症的發生。同步,該團隊發現新型AD治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝産物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,減輕腦內神經炎症,進而改善認知障礙,達到治療AD的效果。

  近年来,人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深,大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实,肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿爾茨海默病等疾病有密切联系【2】。

  在本研究中,作者首先確認了在AD進程中,腸道菌群的改變與腦內侵潤的免疫細胞具有相關性。研究使用了常用的5XFAD转基因(Tg)小鼠模型,他们发现,随着AD病程进展,Tg小鼠肠道菌群组成发生了显著改变。追踪Tg小鼠菌群结构的动态变化过程发现,在Tg小鼠2-3月龄时,拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门丰度最高(Bacteroides 47.3%, Firmicutes 33.0% 和Verrucomicrobia 12.2%),然而到了7-9月龄时,则以厚壁菌门为主导(Firmicutes 62.8%)。這些結果表明隨著AD的進展,Tg小鼠腸道菌群的組成發生了明顯的改變。

  有研究提示腸道菌群參與觸發大腦神經炎症【3】。因此,作者假設在AD進程中,以上菌群變化和神經炎症有密切關系,並加以確證。首先,利用IBA1染色和流式細胞分析發現,Tg小鼠腦內小膠質細胞(Microglia)在2-3月齡和7-9月齡呈現兩種截然不同的激活狀態。在2-3月齡時,促炎的M1型和神經保護的M2型小膠質細胞活化都在增加,隨著疾病的進展,促炎的M1型小膠質細胞持續增加,並在7-9月齡時達到頂峰,然而神經保護的M2型小膠質細胞在3-5月齡開始下降,之後就維持在一個較低的水平。進一步分析AD進程中Tg小鼠腦中外周免疫細胞侵潤狀態,發現腦內外周侵潤的CD45high細胞比例顯著增高,並且CD4+T細胞的兩個主要亞型Th1和Th2表現出和促炎的M1型、神經保護的M2型小膠質細胞相似的變化過程。顯然,該研究表明隨著腸道菌群的失衡,腦內的神經炎症模式轉爲以Th1細胞和M1型小膠質細胞活化爲主導。那麽在AD的進程中,腸道菌群的豐度和大腦免疫細胞的變化是否有關聯呢?作者分析發現在7-9月齡富集的腸道菌群與腦內Th1和M1細胞比例呈正相關(圖1),這些結果表明,在AD的進程中,腸道菌群變化和腦內免疫細胞以及神經炎症密切相關。

  图1. 7-9月龄富集肠道菌群与脑内免疫细胞的相关性分析

  作者進一步從正反兩個方面證實了腸道菌群是大腦免疫細胞侵潤以及小膠質細胞激活所必需的。一方面利用抗生素處理Tg小鼠,使腸道菌群豐度顯著降低,這時腦中侵潤的Th1細胞比例和M1型小膠質細胞的活化也明顯降低。同窩飼養實驗從另一個角度證實了腸道菌群對腦內神經炎症的驅動作用。同窩的野生型(WT)小鼠由于長期暴露于Tg小鼠的糞菌中,其體內的菌群組成更接近于Tg小鼠,使得其腦中Th1、M1細胞的比例顯著升高、細胞因子的表達譜和認知功能也更接近于Tg小鼠。短期的糞菌移植實驗也同樣證實,正常小鼠接受Tg小鼠糞菌後,腦中Th1細胞比例明顯增加。相反,Tg小鼠接受正常小鼠糞菌後,腦中Th1細胞比例明顯減少。這些結果都表明,在AD進程中,腸道菌群改變可以驅動腦內外周免疫細胞侵潤以及神經炎症反應。

  與此同時,作者驗證了該團隊研發的治療AD的寡糖類原創新藥GV-971對AD轉基因小鼠認知功能障礙的改善作用。作者利用水迷宮和Y迷宮實驗證實,AD模型小鼠接受GV-971治療3個月後,認知功能障礙有明顯改善(圖2)。同時,在去年結束的爲期36周、多中心、隨機、雙盲、治療輕、中度AD患者的臨床3期實驗中,GV-971能夠明顯改善輕、中度AD患者的認知功能障礙。

图2. GV-971对APP/PS1 转基因小鼠行为变化的影响

  那麽GV-971的作用機制是什麽呢?作者進一步探究了GV-971是否通過影響腸道菌群進而影響AD進程。作者發現5XFAD轉基因小鼠(Tg)口服GV-971一個月後,腸道菌群的組成更接近于野生型小鼠,且腸道菌群的分布發生了明顯的雙向變化。與腸道菌群的變化一致,GV-971治療Tg小鼠後,之前腦內免疫細胞與腸道菌群間的相關性被打破,腦內促炎性Th1細胞比例下降,小膠質細胞的活化水平也顯著降低,同時,腦內多種細胞因子水平廣泛下降(圖3)。並且,GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內Aβ斑塊沈積和Tau蛋白的磷酸化,對Tg小鼠辨別學習能力也有明顯的改善作用。這些結果表明,GV-971可以通過調節腸道菌群改善AD小鼠神經炎症和認知功能障礙

图3. GV-971通过调节肠道菌群来降低神经炎症

  許多研究表明腸道菌群可以通過代謝産物影響宿主的免疫系統【4】。那麽,在AD的進程中,腸道菌群是否通過代謝産物調節大腦神經炎症呢?作者发现Tg小鼠粪菌培养上清可以刺激na?ve CD4+T细胞更多地分化成促炎性Th1细胞,说明菌群产生的相关代谢产物可以调节免疫细胞分化。通過非靶向代謝組學分析發現WT、Tg和GV-971治療的Tg小鼠糞便中存在31種差異的代謝産物,這些代謝産物在Tg小鼠中與WT小鼠相比顯著升高或降低,同時這種改變在GV-971處理後可以明顯逆轉。通過通路富集,作者發現這些代謝物主要集中在一些氨基酸相關代謝通路,特別是苯丙氨酸(Phenylalanine)等相關通路。

  氨基酸可以通过特定的转运体被免疫细胞摄取,从而驱动免疫细胞的分化和增殖【5】。于是作者检测了苯丙氨酸和异亮氨酸转运体SLC7A5的表达水平。他们发现在Th1细胞中存在SLC7A5表达。用13C同位素标记苯丙氨酸表明Th1细胞能够摄取苯丙氨酸,并且这种摄取可以被SLC7A5抑制剂阻断。进一步研究发现苯丙氨酸或异亮氨酸能刺激na?ve CD4+T细胞分化成Th1细胞,并可刺激Th1细胞的增殖。当给WT小鼠腹腔注射苯丙氨酸或异亮氨酸时,小鼠血液中Th1细胞的比例也显著增加。

  GV-971 处理一个月可明显降低Tg小鼠粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量,并且减少苯丙氨酸或异亮氨酸所诱导的Th1细胞的分化,同步降低苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖。

  爲了進一步驗證上述小鼠模型上的研究結果是否在臨床樣本上具有可重現性,作者又比較了輕度認知障礙AD患者和對應年齡段的健康人血液中苯丙氨酸、異亮氨酸和Th1免疫細胞等含量的差別,結果發現輕度認知障礙AD患者Phe/Ile水平和Th1細胞含量比例較健康人均明顯升高,提示了該工作具有潛在的臨床轉化價值。

图4. AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略

  綜上,在AD進程中,伴隨Aβ的沈積以及Tau蛋白的磷酸化的發生,腸道菌群的組成發生變化,繼而導致代謝産物異常,異常的代謝産物刺激外周免疫炎症,促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤,引起腦內M1型小膠質細胞的活化,導致AD相關神經炎症的發生,最終導致認知功能障礙。口服GV-971能夠重塑腸道菌群,降低異常代謝産物,阻止外周炎性免疫細胞向大腦的侵潤,抑制神經炎症,同時減少Aβ的沈積和Tau蛋白的磷酸化,從而改善認知障礙,達到治療AD的目的(圖4)。

  国际著名专家美国神经学协会主席、华盛顿大学David M. Holtzman教授等特别撰文在Cell Research 同期发表题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述,全文中文翻译如下:

 

  肠道菌群:阿爾茨海默病的新靶点?

  近期越来越多的研究提示肠道菌群与阿爾茨海默病(AD)发病过程关联,但目前有关肠道菌群的改变是如何影响AD发生发展的病理过程却知之甚少。王薪懿等人在β淀粉样蛋白转基因小鼠模型中研究发现,肠道菌群失衡促进的外周免疫细胞侵润与AD病理学和行为学改变密切相关。

  AD是一種神經退行性疾病,其引起的記憶和思維能力的進行性下降足以嚴重擾亂患者的日常生活。可以預見,隨著人口老齡化,如果沒有任何一款AD病程改變藥物研發成功的話,未來AD在全球的發病率將會顯著增加。非常遺憾的是,目前,針對減少大腦β澱粉樣蛋白(Aβ)沈積或中和Aβ毒性藥物的臨床研究均以失敗告終。事實上,研究證明早在AD患者出現認知功能障礙之前的15-20年,其腦內Aβ早已開始積聚,同步大腦還伴隨其它病理變化,包括tau蛋白聚集和神經炎症的發生。AD對公衆健康的巨大挑戰不斷激勵著科學家們銳意進取、努力創新,探索研發可以針對AD發病機制不同方面、疾病發生不同階段的候選藥物。

  免疫系統在AD發病機制中具有重要作用,無論是中樞神經系統內的先天性免疫,還是獲得性免疫都開始受到關注,其中外周免疫系統在AD發生發展中的作用正在逐步成爲領域研究的焦點。一些研究表明,AD患者和AD動物模型的大腦中存在著血液來源的白細胞(如淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞)。例如,在Aβ沈積的轉基因小鼠模型中,抑制調節性T細胞(Treg)可導致Aβ的減少。另一項獨立研究發現,包括T細胞和B細胞在內的外周免疫細胞缺失可導致Aβ的沈積量增加2倍以上。這些研究均提示外周免疫系統與腸道菌群之間存在密切的相互作用。

  随着微生物在人类健康中的重要性逐渐被认可,越来越多的研究致力于探索肠道菌群失调、致病菌群定植与AD发病机制三者之间的联系。然而,非常遗憾的是,这些联系的具体机制目前尚不清楚。新近,发表于Cell Research的一篇文章中,王薪懿等来自中科院上海药物所和上海绿谷制药的研究人员睿智地在Aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的侵润,进而增强小胶质细胞的活化,引起认知功能障碍和Aβ蛋白沉积。在此基础上,作者们又进一步研究了海洋寡糖抗AD新药GV-971对该过程的影响,GV-971刚于近期在中国完成了3期临床研究,其对轻、中度AD患者认知功能具有稳健、持续的改善作用,前景良好。通过本研究,他们也证明了GV-971可通过重塑肠道菌群的平衡、减少Aβ相关病理特征、改善认知功能障碍,为靶向肠道菌群治疗AD这一新策略提供了更翔实的证据。

  作者们首先评估了Aβ淀粉样变性小鼠模型(5xFAD转基因小鼠)的肠道菌群特征。该模型鼠Aβ累积及聚集始于3月龄,海马区神经突触的丢失及认知功能障碍的出现则发生在7-9月龄。伴随上述病理特征的变化,5xFAD小鼠的肠道菌群组成也同步发生了显著变化,与之不同的是,同期野生型对照小鼠的肠道菌群组成则保持相对稳定。进一步研究发现7月龄时, 5xFAD模型小鼠厚壁菌门相对拟杆菌门菌群丰度的比率大幅增加。该现象在其他研究也有报道,它们共同支持了肠道菌群变化可伴随Aβ沉积这一观点。作者们随后研究了肠道菌群变化影响Aβ相关发病过程的机理。他们发现伴随Aβ积聚及其下游事件如神经突触退化和肠道菌群失衡的发生,促炎性小胶质细胞的数量在第7个月时也同步增加。有趣的是,外周侵润促炎T辅助细胞1(Th1)的数量也相应增加。这些结果表明,AD相关的肠道菌群失衡可能以某种方式刺激外周免疫细胞向大脑侵润,继而通过加剧神经炎症导致Aβ相关的病理变化。为了进一步验证上述发现,他们首先采用抗生素去除肠道菌群,结果发现5xFAD动物模型中活化的小胶质细胞和外周侵润性Th1细胞的数量均相应减少。反之,在与5xFAD小鼠同笼饲养的正常野生型小鼠中(可共享转基因型小鼠的肠道菌群)或者从5xFAD动物供体接受粪便微生物移植(FMT)的野生型小鼠中,均发现存在侵润性Th1细胞增加的现象。

  接下來,文章作者擴展了他們對GV-971在減輕Aβ相關病理過程和緩解認知功能下降等方面的研究。通過使用5xFAD轉基因小鼠,作者對GV-971是否可部分通過調節腸道菌群來改善認知障礙進行了實驗。經口灌胃給予GV-971治療一個月後,5xFAD轉基因小鼠展示出明顯的腸道菌群組成改變,且伴隨Aβ斑塊、大腦Th1細胞比例和小膠質細胞活化水平的減少。深入的機制研究發現,5xFAD轉基因小鼠的糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸(Phe/Ile)的含量和野生型小鼠相比明顯升高,且Phe/Ile能夠誘導Th1細胞的分化和增殖。值得注意的是,GV-971則可將5xFAD轉基因小鼠的Phe/Ile含量恢複至正常對照水平。作者進一步比較、驗證了輕度認知障礙AD患者和對應年齡段的健康人,發現AD患者Phe/Ile水平和Th1細胞比例較正常人均明顯升高,提示了該工作具有潛在的臨床轉化價值。

  綜上所述,該研究表明腸道菌群失調可導致Phe/Ile升高,繼而介導Th1細胞的增殖/分化並向大腦侵潤(圖1),這些侵潤的Th1細胞可進一步激活小膠質細胞並促進Aβ相關的病理過程。考慮到炎症免疫變化和腸道菌群失調在其他疾病中也占很大比例(例如,多發性硬化症中外周免疫細胞的參與、肥胖中厚壁菌門與擬杆菌的比率增加),因此目前尚不清楚該發生機制是否僅爲AD所特有。另外,該研究表明重塑腸道菌群功能是GV-971的一種獨特的作用機制,但仍不能排除GV-971存在其它的作用機制。事實上,GV-971可通過直接抑制神經炎症或β澱粉樣蛋白纖維形成來阻止AD發病。特別值得提出的是,GV-971作用機制的闡述毫無疑問爲深度理解靶向腸道菌群作爲治療AD新策略提供了重要的概念支持,爲抗AD複雜疾病的藥物研發提供全新幹預方法。


  专家点评 朱书(中國科學技術大學)

  近年来,肠道微生物与疾病的研究无疑是生命科学领域最热门的话题之一,指数级增长的数据表明,“肠道-肠道微生物-大脑”双向调节系统不再仅仅是一个概念,这种双向作用模式组成了由上至下(top-down)和由下至上(down-top)的两种调节体系【6】(图a)。由上至下的调节,如中枢神经系统对消化系统的调节可通过影响肠动力、肠分泌、粘膜通透性等,而影响肠道微生物组分。脑肠互动异常引发的疾病如肠易激综合征(IBS)、胃肠道紊乱等的作用机制正逐步清晰【7】。而由下至上的调控,如肠道及肠道微生物调节大脑的功能及行为也越来越受到重视。目前,肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、帕金森症、阿爾茨海默病等的关联性也越来越清晰。因此,针对这些神经系统疾病,研究人员的目光已逐步从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或者肠道免疫特征的研究上来【8】。

图a. 肠-肠道微生物-脑作用模式图【6】

  肠道微生物对大脑的一个主要调节方式是通过神经免疫和神经内分泌系统实现。肠道微生物通过短链脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFAs)、次级胆汁酸(Secondary bile acids,2BAs)、色氨酸(Tryptophan)等代谢产物与肠道内分泌细胞(Enteroendocrine cells,EECs)、肠道嗜铬细胞(Enterochromaffin cells,ECCs)以及肠道粘膜免疫系统交互作用进而触发级联放大反应【9】。此外,肠道菌群也可以产生一些刺激神经组织的物质如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine)、多巴胺(Dopamine)等通过直接或间接方式作用于大脑。尽管肠道与大脑的互作沟通方式多种多样,但是其因果关系特别是其精准的互作调控机制知之甚少【6】。

  目前,有关肠道影响神经退行性疾病研究中,对帕金森症(Parkinson’s disease,PD)的研究最为深入,且近期取得了一系列突破性进展,为其它神经退行性疾病的研究提供了重要范例。2016年12月,加州理工学院科学家们在Cell发文,首次颠覆性证实肠道细菌和PD之间的功能联系,发现肠道菌群产生短链脂肪酸(SCFA)可以激活大脑小胶质细胞,进而引发神经炎症,致使神经元损伤【10】。今年6月26日,美国约翰霍普金斯大学研究人员在Neuron发文证实,错误折叠的α-突触核蛋白可以沿着迷走神经从小肠传播至大脑,通过切断迷走神经可阻止错误折叠α-突触核蛋白入脑,并提出阻断这种传播途径可能是预防帕金森病的关键所在,拓展PD干预新策略【11】。7月18日发表在Nature上的一项最新研究表明,肠道感染可以在人类疾病相关基因PINK1敲除的小鼠模型中,引发免疫反应,导致运动障碍及多巴胺能神经元丢失等帕金森病样病变,提示肠道感染可以作为PD的触发事件【12】。

  阿爾茨海默病(AD)作为一种典型的神经退行性疾病,尽管发现已有百余年的历史,但其发病机制仍然不十分清楚。截至目前,有关参与AD发生发展的假说多达30余种,包括大家熟知的Aβ沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。近年随着生命科学的飞速发展,不断拓展业界对AD发病复杂机制的深度认知,2015年弗吉尼亚大学的神经学家Jonathan Kipnis团队在Nature上发文指出,大脑中“排污管”脑膜淋巴管障碍导致的脑实质中Aβ沉积是AD发病的重要原因【13】;2018年6月,西奈山医学院研究人员用大数据和无偏见(unbiased)系统研究体系,发现病原体参与AD的发生发展,证明人类疱疹病毒 6A (HHV-6A) 和 7 (HHV-7)与AD的关联最为密切【14】。而肠道菌群失衡与AD发生发展的关联性研究正在成为业界高度关注的热点话题,有研究发现AD患者肠道菌群失调引起促炎菌群增加,进而导致大脑炎症因子水平升高,引发神经退行性疾病【15】;实验动物则显示,AD小鼠肠道菌群的组成与健康小鼠不同,进一步研究发现无菌状态下的AD模型小鼠的大脑Aβ比AD模型小鼠显著减少,表明肠道菌群可影响Aβ沉积而影响AD病程进展【16】。

  近日,中國科學院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司科研团队在Cell Research杂志上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研究论文,进一步证实在AD发病过程中,肠道菌群紊乱自身足以引起脑内神经炎症,并首次发现菌群来源的氨基酸代谢产物的异常升高是菌群诱导神经炎症的一个重要机制,是导致AD认知障碍的关键。更重要的是,该团队首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,降低外周及中枢炎症,减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。

  衆所周知,AD患者的大腦促炎因子水平升高是一個普遍現象,有研究認爲Aβ沈積導致炎性因子水平的升高;也有研究發現炎性因子升高是誘導Aβ沈積的原因【17】。有趣的是,Aβ具有一定的抗菌活性,研究發現AD病人的額葉勻漿能夠抑制白色念珠菌的生長;在小鼠和線蟲AD模型中,Aβ可以聚集成網絡、阻止沙門氏菌或念珠菌感染,提示感染性的免疫反應可刺激Aβ産生【18】。基于AD患者腸道菌群具有其特殊組成,我們推測腸道中大量動態平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進而導致促炎反應發生,最終通過“腦-腸軸”促進神經炎症的發生(圖b)。

  耿美玉課題組的研究發現不但證實了上述這些疑問與猜想,而且首次提供了AD腸道菌群失調誘導大腦神經炎症的具體分子機制。她們發現腸道菌群失調導致包括苯丙氨酸和異亮氨酸在內的氨基酸的異常積累,這些異常氨基酸釋放到外周血液,可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖,進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的浸潤,導致神經炎症的産生。上述研究成果爲闡明AD複雜疾病的發病機制提供全新研究視角,爲抗AD複雜疾病的藥物研發提供全新幹預策略。

图b. 微生物在AD进程中可能的病理生理作用【19】

  目前,AD药物开发主要聚焦于靶向大脑β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经细胞Tau蛋白聚集。截至目前,全球累计研发投入超过6000亿美元,临床试验失败药物有320余个,失败率高达99.6%,17年无AD治疗新药上市。众所周知,2016年底制药巨头礼来公司备受瞩目的靶向Aβ治疗性抗体药物Solanezumab临床3期失败,使靶向Aβ的理论学说受到巨大冲击。2019年3月21日,百健及其合作伙伴日本卫材对两项靶向Aβ的抗体治疗药物Aducanumab(BIIB037)的3期临床试验的宣停,标志着单一靶向Aβ干预策略的局限【20】。有关Tau拮抗的多个药物处于临床的不同研究阶段,如TRx0237、RO7105705、C2N 8E12、BIIB092等,然而降低Tau蛋白能否有效治疗AD,以及降低其含量是否能导致其他的病理状态,目前尚存在巨大争议【19】,这些均极大地挑战了传统“一药一靶”的AD治疗策略。

  耿美玉教授團隊首次揭示GV-971是通過靶向腦-腸軸發揮其治療AD的作用。系統研究發現GV-971通過重塑腸道菌群平衡,降低腸道菌群代謝産物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的産生,降低外周及中樞炎症,減少腦內Aβ沈積和Tau過度磷酸化,從而改善認知功能障礙。除了靶向調節腸道菌群失衡外,GV-971還能直接透過血腦屏障,通過多位點、多片段、多狀態地捕獲Aβ,抑制Aβ聚集體的形成,並使已形成的聚集體解聚。GV-971這種獨特作用機制的闡明爲該藥3期臨床試驗的顯著有效性與安全性提供了重要的科學依據。

  耿美玉教授團隊長期致力于抗老年癡呆藥物的研發,該研究有望爲AD的治療帶來“中國方案”,填補AD治療領域內全世界17年沒有新藥上市的空白。盡管這一“中國方案”是否能爲AD的治療帶來革命性的變化尚需藥物上市後在更多患者群體獲益後再予評價,但本研究的科研成果無疑大大增強了我們對AD治療改善的信心,並且爲拓辟AD治療新路徑提供了翔實的實驗依據。

  

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