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朱維良課題組開發分析藥物結合口袋動態特征的新方法及網絡應用平台D3Pockets
發表日期: 2019-08-29
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  藥物分子一般通過與靶標蛋白結合而發揮藥效。蛋白質上往往同時存在多個空腔,其中能和小分子結合並發揮調控蛋白質功能的空腔稱爲可藥性口袋。不同于結晶狀態,生物體中的蛋白質結構總是不停地運動變化著的。因此,蛋白質上藥物結合口袋位置及動態性質等信息對基于結構的藥物設計及先導化合物優化非常關鍵。據報道,目前已有基于打分函數或機器學習的分類模型方法,用于可藥性口袋的預測研究。但這些方法大多只針對口袋的靜態結構,而不能全面地描述蛋白質在運動變化過程中口袋所發生的變化。

  为了解决这一问题,上海药物所朱维良课题组发展了一种新方法,可基于分子动力学模拟轨迹文件或构象集来研究口袋的动态特性,并开发了相应的应用程序平台D3Pockets,用于研究蛋白质上潜在药物结合口袋的动态特性。该方法在HIV-1蛋白酶、BACE1、L-ABP、GPX4和GR等体系上的测试结果表明,D3Pockets可帮助药物设计及药物化学领域的研究人员研究比较靶标蛋白上多个潜在结合口袋的稳定性(图1)、连续性(图2)和相关性(图3),进而选择最优的口袋以开展活性化合物发现与结构优化工作。为了方便使用,该团队还建立了可通过互联网提交任务并下载预测结果的网络服务器 (http://www.d3pharma.com/D3Pocket/index.php)。

  上述研究成果發表于J. Chem. Inf. Model,题为“D3Pockets: A Method and Web Server for Systematic Analysis of Protein Pocket Dynamics”。本研究工作得到国家重点研发项目等基金的资助。

  全文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.9b00332

图1. HIV-1和BACE1蛋白口袋的稳定性分析

图2. HIV-1和L-ABP蛋白口袋的连续性分析

图3. GPX4和GR蛋白口袋的相关性分析

供稿部門:朱維良課題組

 

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