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許葉春、柳紅、唐炜課題組合作發現新型抗銀屑候選化合物
發表日期: 2019-07-18
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  近日,中國科學院上海药物研究所许叶春课题组、柳红课题组和唐炜课题组在Journal of Medicinal Chemistry发表了题为“Structure-Aided Identification and Optimization of Tetrahydroisoquinolines as Novel PDE4 Inhibitors Leading to Discovery of an Effective Antipsoriasis Agent”的封面文章。合作团队发现了一种全新骨架的PDE4选择性抑制剂,口服和外用均可有效改善银屑病模型小鼠的皮肤症状,且部分评价指标优于上市药物Apremilast。

  銀屑病是一種免疫介導的慢性複發性皮膚炎症,該疾病頑固難治且嚴重影響患者的生活質量及身心健康,是當今皮膚科領域擬解決的重要難題之一。隨著現代生活壓力的增大,該疾病在我國的發病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療,但仍不能滿足臨床需求,迫切需要發現新靶點和研發新藥。

  4-型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase 4, PDE4)主要表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等免疫细胞,在调节炎症过程中起着重要的作用,是治疗炎症性疾病的有效药物靶点。目前临床应用或在研的PDE4抑制剂主要用于治疗银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病等炎症免疫性疾病。PDE4小分子抑制剂Apremilast在2014年被FDA批准为治疗斑块型银屑病和银屑病关节炎药物,表明PDE4可作为一个有效的靶标用于新型安全有效、价格适中的抗银屑病小分子药物的开发。

  合作團隊發現天然産物小檗堿結構中包含PDE4抑制劑的經典藥效團(兒茶酚基團),並且小檗堿具有抗炎效應,從而基于已構建的小檗堿衍生物化合物庫運用分子對接、酶活性測試及複合物晶體結構解析等手段發現了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。爲了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構效關系,研究人員設計合成了一系列片段分子及類似物,通過酶活抑制率、熱力學結合參數及多個複合物晶體結構測定發現尾部吲哚環對活性保持有重要作用,並確定了四氫異喹啉母核與吲哚環之間的最優連接子。

  隨後通過結構優化並結合基于細胞的功能活性數據及初步的藥代動力學研究結果,選擇化合物16用于動物藥效評價。在急性炎症小鼠模型中,口服化合物16可顯著性降低小鼠炎症因子的表達水平。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中,口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病症狀。目前,合作團隊基于該類骨架類型獲得了分子、細胞水平生物活性更優、在銀屑病模型動物中藥效更好的候選化合物,系統的臨床前評價研究正在進行中。

  上海药物研究所许叶春研究员、柳红研究员和唐炜研究员为本文的共同通讯作者,许叶春课题组的博士研究生张向磊、柳红课题组的硕士研究生董光玉和唐炜课题组的博士研究生李恒为共同第一作者。该研究得到中國科學院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等项目的资助。

  文章鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00518

  化合物16局部給藥有效緩解咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠的皮損症狀

 

  供稿部門:許葉春課題組、柳紅課題組和唐炜課題組

 

 

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