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于海軍、李亞平合作構建免疫檢查點抗體藥物遞送系統
發表日期: 2019-07-12
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  免疫检查点抗体药物能够激活部分肿瘤患者的免疫效应,显著延长肿瘤患者生存期。但是免疫检查点疗法却对大多数肿瘤患者响应率较低(总体响应率低于30%),其中一个重要原因就是肿瘤组织内细胞毒性T淋巴细胞浸润程度低导致免疫耐受。同时,免疫检查点抗体药物正常组织表达的受体也有识别作用,易造成非肿瘤靶向分布(on-target but off-tumor),从而引发严重的免疫相关毒副作用。如何消除肿瘤免疫耐受、提高免疫检查点抗体药物的临床响应率并降低其毒副作用已成为改善免疫检查点疗法的重大基础及临床问题。

  针对上述关键挑战,中科院上海药物所于海军研究员和李亚平研究员合作发展了一种肿瘤微环境激活型免疫检查点抗体药物递送系统,为改善肿瘤免疫耐受提供了新思路。该抗体药物递送系统通过疏水相互作用共包载光敏剂分子ICG和PD-L1免疫检查点抗体(αPD-L1),形成粒径约为150 nm的纳米颗粒。该包含聚乙二醇外壳的抗体纳米粒可在血液中稳定循环并屏蔽巨噬细胞和网状内皮系统的清除作用,同时可避免αPD-L1与正常组织PD-L1的结合,抑制免疫相关毒副作用。

  到达肿瘤后,抗体纳米粒在肿瘤微环境基质金属蛋白酶作用下特异性切除聚乙二醇外壳,增加抗体纳米粒的瘤内蓄积并延长滞留时间,实现αPD-L1瘤内缓慢释放。在808 纳米波长近红外光照射下,ICG光敏剂可发挥光动力效应,生成活性氧诱导肿瘤部位炎症反应,提高肿瘤免疫原性,促进细胞毒性T淋巴细胞瘤内浸润。体内抗肿瘤实验和相关免疫机制研究表明,基于抗体纳米粒的抗体药物递送策略可有效消除4T1三阴性乳腺癌的免疫耐受,抑制4T1乳腺癌原位瘤生长和肺转移。该研究工作进一步揭示了肿瘤免疫耐受对肿瘤免疫检查点疗法的负调控作用,为有效改善肿瘤免疫检查点疗法提供了新的解决方案。

  該研究工作于2019年7月12日在線發表于免疫學領域權威期刊Science Immunology。中科院上海药物研究所王当歌博士为论文第一作者,于海军研究员和李亚平研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(31671024、31622025和81521005)和中國科學院青年促进会(2019283)资助。

  全文鏈接:https://immunology.sciencemag.org/content/4/37/eaau6584

腫瘤微環境激活型抗體納米粒用于免疫聯合治療的原理示意圖

 

  附專家點評:

    李斌 (上海交通大学特聘教授,国家基金委免疫学“杰青”)

  免疫療法是繼外科手術、化療、放療之外,被病人及臨床專家皆賦予厚望的抗腫瘤臨床治療新手段。免疫檢查點療法繼2013年被Science雜志列爲年度新突破,2018年相關領域基礎免疫學家也因之獲得了諾貝爾醫學或生理學獎。迄今爲止,已有多家制藥公司的針對免疫檢查點的PD-1抗體及PD-L1抗體藥物上市,用于黑色素瘤及肺癌等實體瘤的臨床治療,並已取得顯著臨床療效。遺憾的是,就算最好的抗體藥物,針對包括肺癌患者在內的各種晚期實體腫瘤的五年臨床生存率也從來沒有超過30%。如何提高免疫檢查點抗體治療的五年臨床生存率,依然是我們面臨的重大科學及臨床問題。

  于海軍研究員和李亞平研究員的本篇研究論文,巧妙地利用近紅外光激活腫瘤微環境免疫細胞動態再平衡,通過新型納米顆粒遞送系統實現腫瘤微環境特異性遞送抗體藥物如PD-L1抗體,從而爲如何提高抗腫瘤免疫療效提供了創新性方法手段。本文體外及體內抗腫瘤疾病模型中觀察到的顯著療效也爲我們進一步設計臨床實驗提供了振奮人心的新希望。該課題的設計思路可以應用到多種實體瘤免疫治療,比如可以根據不同實體瘤組織微環境表達的可激活納米顆粒遞送系統的酶類表達特異性,選擇相應的可被切割鏈接序列,可根據不同實體瘤免疫檢查點分子表達情況選擇不同的抗體藥物,還可進一步改善比近紅外光更有效能深度激活人體組織內腫瘤微環境免疫狀態的物理或化學手段等。此外,不同腫瘤組織微環境的複制程度及藥物靶點差異很大,基于以上所述原則,結合臨床腫瘤組織微環境單細胞測序結果指導下的藥物模塊化設計,將有可能爲我們的實體瘤臨床免疫治療提供新策略和新突破。

  (供稿部門:藥物制劑研究中心;供稿人:王當歌) 

 

  

  

 

 

 

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