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主動去甲基化途徑關鍵酶TDG選擇性識別與催化底物分子機制研究取得新進展
發表日期: 2019-07-07
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   近日,上海交通大学医学院张良课题组与中國科學院上海药物研究所罗成课题组合作,在化学生物学著名期刊Chemical Science(《化学科学》)上发表了题为“Thymine DNA glycosylase recognizes the geometry alteration of minor grooves induced by 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine”的研究论文。该研究揭示了人类主动去甲基化途径中关键酶胸腺嘧啶DNA糖基化酶TDG对该途径中多个结构高度类似核酸修饰物5mC、5hmC、5fC和5caC的选择性识别和催化分子机制,为进一步深入了解人类唯一发现的DNA主动去甲基化途径的作用机制和生物功能奠定了理论基础。

  哺乳動物基因組上DNA胞嘧啶的甲基化(5mC)是經典的表觀遺傳修飾。基因啓動子區域的胞嘧啶被高度甲基化可造成基因的沈默,從而實現基因的時空調控,改變生物功能。2011年,人類首個DNA主動去甲基化途徑被發現,實現了從5mC到胞嘧啶的轉換。然而,由于5mC,5hmC,5fC和5caC這四種核酸修飾物的化學結構高度類似,所以TDG如何選擇性識別和催化這些核酸修飾物仍不清楚。

  針對這一科學問題,張良課題組分別解析了含有5mC、5hmC、5fC和5caC核酸修飾的短鏈DNA雙螺旋晶體結構;羅成課題組針對晶體結構開展了分子動力學模擬,發現5fC和5caC可以引起DNA雙螺旋小溝的顯著構象變化。而TDG正好通過位于小溝附近的關鍵氨基酸R275來感應這種構象變化,從而幫助TDG對不同核酸修飾物進行選擇性識別和催化。這部分研究回答了哺乳動物DNA去甲基化途徑中對多種高度類似核酸修飾物的選擇性識別和催化的科學問題,爲進一步研究該途徑的生物功能奠定了理論基礎。

  上海交通大學基礎醫學院碩士生付天然、中科院上海藥物研究所博士生劉麗萍和中科院上海生化細胞所博士生楊清林爲該論文的共同第一作者。上海交通大學醫學院張良研究員和中科院上海藥物所羅成研究員爲該論文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委“生物大分子動態修飾與化學幹預”重大研究計劃、美國NIH項目和上海市轉化醫學協同創新中心的資助,並得到上海光源BL17U1/19U1和國家蛋白質中心平台的大力支持。

5fC或5caC修飾在DNA雙螺旋晶體結構中不同的分子作用網絡

全文鏈接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2019/sc/c9sc02807b

(供稿部門:羅成課題組;供稿人:羅成)

 

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