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上海藥物所腫瘤藥理課題組揭示腫瘤代謝抑制劑個性化治療策略
發表日期: 2019-06-27
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  10年來,靶向腫瘤代謝異常成爲抗腫瘤新藥研發領域備受關注的研究方向之一。當前,針對十余個代謝酶靶點的數十個小分子抑制劑正在處在臨床前和臨床研究。其中,靶向異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenaseIDH)突變的抑制劑已經分別于2017年和2019年被美國FDA批准用于攜帶有IDH2IDH1突變的急性髓性白血病的治療,代表了腫瘤代謝抑制劑的率先突破。然而,除IDH抑制劑外,大多數代謝酶抑制劑的治療獲益並不明確,在臨床前研究中抗腫瘤效果就差強人意。GLUT1MCT1LDHAFASN等備受關注的代謝靶點,曆經多年的探索,尚無藥物在臨床研究中取得顯著突破。 

  腫瘤的代謝異質性(Metabolic heterogeneity)是造成上述困境的最重要的因素之一。代謝異質性是指不同腫瘤或同一腫瘤組織內部的代謝特征的顯著差異,是腫瘤異質性的重要內容,主要受不同基因型或微環境的驅動所致。腫瘤代謝異質性廣泛存在;然而,大多數腫瘤代謝抑制劑在抗腫瘤研究時,缺乏敏感群體遴選依據,導致獲益甚微。 

  中國科學院上海药物研究所黄敏研究员近年来致力于探索肿瘤代謝抑制剂研发,前期发现了一系列代謝酶抑制剂及相关的用药方案。在代謝抑制剂研发的过程中,面对代謝抑制剂敏感群体不明的治疗困境,提出了从临床现有的分子分型入手,建立癌基因与代謝依赖性关系的研究策略。与厦门大学林树海教授合作,团队聚焦分子分型清晰的非小細胞肺癌,從受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinaseRTK)入手,綜合運用多種穩定同位素標記的代謝組學和轉錄組學技術,闡明了不同RTK驅動腫瘤的代謝依賴性及其轉錄調控的分子機制,系統證實了EGFR突變和FGFR擴增驅動腫瘤的代謝弱點。其中,EGFR突變腫瘤高度依賴絲氨酸合成通路,而FGFR擴增腫瘤依賴乳酸合成。研究還利用人源腫瘤組織來源移植瘤PDX模型,證實了EGFR突變和FGFR扩增作为丝氨酸代謝和乳酸合成抑制剂敏感标志物的可行性,为同類代謝抑制剂的个性化治疗提供了重要信息,为代謝抑制剂敏感群体研究提供了新的思路。 

  上述工作于2019620日以 Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer”爲題,發表于Nature Communications杂志。该研究得到了科技部港澳台科技国际合作专项、国家自然科学基金委创新研究群体项目和中國科學院战略性先导科技专项(A)等項目的大力支持。 

  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-10427-2 

  FGFREGFR驱动的代謝依赖性 

(供稿部門:腫瘤藥理課題組)

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