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核磁技術服務部简介

  核磁技術服務部介绍及成果说明 

  上海藥物研究所是我國創新藥物研發體系建設的主要承擔單位之一。創新藥物研發任務的成功完成需要多個學科和技術分支的協同努力,生物大分子(靶標蛋白質)和小分子化合物(天然産物、有機小分子和代謝産物等)的結構表征及鑒定是其中非常重要、不可或缺的環節,核磁共振(NMR)測試系統在分子結構表征中起關鍵、不可替代的技術支撐作用。在過去的幾十年間,上海藥物研究所核磁共振課題組爲我所的創新藥物研究提供了強有力的技術支撐,參與完成了對抗癌藥美登素、抗心血管藥丹參、抗早孕藥芫花、抗腫瘤藥喜樹堿和抗流感藥達菲等藥物的結構表征和對數千個新化合物的結構鑒定。 

  近年来,随着创新药物研究对技术支撑服务的要求提高,我所核磁共振谱仪的配置和更新有了明显提升,目前核磁技術服務部共装备有核磁共振谱仪九台:主要用于生物大分子研究的600兆譜儀(裝備有反向檢測三共振超低溫探頭)一台;用于微量小分子混合物的在線分離和結構鑒定的600LC-SPE-NMR譜儀(裝備有反向檢測三共振超低溫探頭)一台;用于小分子結構鑒定的500兆譜儀(其中一台裝備有正向檢測的超低溫探頭)二台、400兆譜儀四台及300兆谱仪一台。核磁技術服務部结构表征平台软硬件配置的显著改善使得相应的科技支撑能力大为增强。在小分子化合物结构表征方面,目前我所核磁共振技术服务平台已可完成50微克量級別小分子化合物的核磁共振譜圖采集,這一進步極大地擴大了樣品的檢測範圍,縮短了測試周期,提高了科研效率。而在生物大分子結構表征方面,目前已可完成分子量40 kDa的靶标蛋白质的溶液结构测定以及他们在溶液中动力学行为的阐明,从而为新药的发现和设计提供结构和动力学信息。此外,为了进一步拓展核磁共振技术在药物研发领域的应用范畴,我们紧追国际前沿,已经成功建立基于片段的核磁共振筛选平台和代谢组学研究平台,前者将主要用于筛选与靶标蛋白质具有相互作用的小分子化合物,阐明参与蛋白质和小分子相互作用的关键结构位点并利用结构信息完成对阳性化合物的改造,最终获得先导化合物;后者将主要用于研究药物的作用机制、药效和毒性等。值得一提的是,建立基于片段的核磁共振筛选平台相关工作得到了中国科学院儀器設備功能开发技术创新项目资金支持(“基于片段药物发现研究的NMR技術平台”,2011.10 2013.10)。在項目執行期內,我們對750多個化合物進行了一維氫譜采集和溶解度測定,最終獲得可以用于建庫的片段化合物535個,隨後,進一步將這些化合物分爲69組並采集完成所有組別化合物的標准譜。此外,通過不斷嘗試和試驗,我們已經成功在Bruker Avance III 600 MHz核磁儀上實現了平台建設所需關鍵性技術(飽和轉移差譜(Saturation Transferred DifferenceSTD)和CPMG Carr-Purcell-Meiboom-Gill)自旋回波序列脈沖實驗)的開發和應用,爲基于片段藥物發現研究的NMR技術平台的建立奠定了堅實的技術基礎。截至目前爲止,我們使用上述片段化合物庫,針對BRD4Hsp90等多個藥物靶點開展了基于片段的核磁共振篩選工作,發現了陽性化合物若幹個(>100個),其中部分陽性化合物的結構優化工作正在進行中。在基于核磁共振的代謝組學研究方面,在近兩年內,我們運用已經建立的核磁共振代謝組學研究平台開展了中藥藥效學研究工作,具體取得的成績包括:(1)進行了冬蟲夏草對5/6腎切除大鼠(慢性腎衰動物模型)的肝髒、心髒保護作用的代謝調控機制研究(Acta Pharmacologica Sinicain pressIF: 2.354 )。(2)複方金景口服液對低壓缺氧誘發焦慮症小鼠模型的抗焦慮和抗缺氧作用的代謝組學研究,研究結果顯示複方金景口服液通過改善缺氧狀態下的能量代謝並上調抑制型神經遞質g-氨基丁酸的水平而顯著緩解模型小鼠的焦慮症狀(PloS ONE, 2013, IF: 3.73)。 

  此外,爲了更好的滿足當前形勢下的藥物研發支撐需求,我們在團隊建設方面也做出了努力,我們同時關注人才的培養與引進,建立了一支年輕的核磁共振支撐和研究隊伍。在近兩年內,我們招聘相關工作人員3人(支撐服務工作人員1人:張華;平台項目研究人員2人:劉霞,練富林);同時注重提升現有團隊成員的核磁共振專業技能,近兩年內共計外派參加培訓超過5人次,赴美公派留學1人次。 

    

    

    

    

 

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